【摘要】 目的 探讨组织多普勒技术（TDI）在评价蒽环类药物（ATC）对肿瘤病人左心室功能早期损害方面的临床应用价值。方法 50例肿瘤病人依据是否应用ATC化疗分为ATC化疗组（Ⅰ组）26例，非ATC化疗组（Ⅱ组）24例。测定并比较化疗前和化疗后6个月的常规超声心动图参数及组织多普勒参数。结果 组织多普勒显示化疗后Ⅰ、Ⅱ组二尖瓣瓣环之心室舒张早期运动速度峰值(Em)均较化疗前有明显降低（t=3.01、2.23，P<0.01、0.05），心房收缩期运动速度峰值(Am)均较化疗前明显升高（t=2.96、2.16，P<0.01、0.05），Em/Am均较化疗前明显降低（t=2.81、2.09，P<0.01、0.05）；Ⅰ组收缩期运动速度峰值（Sm）较化疗前明显减低（t=2.43，P<0.05），但Ⅱ组Sm化疗前后差异无显著性（t=2.00,P>0.05）；化疗后Ⅰ组TDI参数值变化与Ⅱ组比较差异有显著性（t=2.03～2.08，P<0.05）；但射血分数（EF）、短轴缩短率(FS)等常规左心室短轴收缩功能参数在化疗前后差异无显著性(t=1.99～2.03，P>0.05)，仅有13例(26%)病人出现常规左心室舒张功能指标异常。结论 TDI技术能更早、更敏感地评价ATC对肿瘤病人左心室功能损害。
【关键词】 超声心动描记术 多普勒 蒽环类 药物疗法 心室功能,左
［ABSTRACT］ObjectiveTo evaluate the clinical significance of tissue Doppler imaging （TDI） in assessing the damage of left ventricular function caused by cardiotoxic anthracycline chemotherapy in patients with malignancy.MethodsFifty patients with malignancy were pided into two groups: those treated with anthracycline as group Ⅰ; others treated with other chemotherapeutics as group Ⅱ. Echocardiography and TDI were performed both before chemotherapy and six months later after the treatment. ResultsTDI showed that the peak motion velocity of mitral annulus during early diastolic period (Em) decreased (t=3.01, 2.23;P<0.01, 0.05） and peak motion velocity during atria contraction period (Am) increased, both were significantly （t=2.96,2.16，P<0.01,0.05） after chemotherapy. The ratio of Em/Am decreased markedly （t=2.81,2.09;P<0.01,0.05） in both groups. The peak motion velocity of mitral annulus during systolic period (Sm) obviously decreased after chemotherapy in group Ⅰ (t=2.43，P<0.05), while no significant changes were noted in group Ⅱ (t=2.00, P>0.05). The parameters of TDI were significantly different between the two groups (t=2.03-2.08，P<0.05). Parameters of echocardiography showed that left ventricular shortaxis systolic functions after chemotherapy were not significantly different as compared with the data acquired before the therapy (t=1.99-2.03，P>0.05). Abnormalities of routine diastolic function index of left ventricle appeared only in 13 patients (26%). ConclusionCompared with echocardiography, TDI can detect the abnormalities of left ventricular function of patients with malignancy earlier.
［KEY WORDS］echocardiography, Doppler; anthracyclines; drug therapy; ventricular function, left
蒽环类药物（ATC）是一类对造血系统和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物，但心脏毒性却限制了它的临床应用。国外有学者认为其心脏毒性对很多癌症病人预后的危害要比癌症复发更大［1］。目前用来评估ATC心脏毒性的手段有许多种,但对于其引起的亚临床型心脏毒性的早期检测尚无一致见解。组织多普勒技术是近年兴起的无创性定量评估局部心肌功能的新手段,较常规超声心动图更客观准确［2］。但在评价ATC致心脏损害方面的报道很少。本研究通过对50例肿瘤病人行化疗前和化疗后6个月常规超声心动图参数及组织多普勒参数的测定，探讨该技术在评价ATC致左心功能早期损害方面的临床应用价值。
1 资料与方法
1.1 对象
选择我院肿瘤科2005年8月～2006年6月住院的化疗病人68例，化疗前经临床和相关辅助检查排除冠心病、高血压、心肌病、瓣膜病、肺心病及心肌炎和糖尿病等疾病筛选出病人50例。其中非霍奇金淋巴瘤15例,乳癌12例,急性淋巴细胞性白血病10例,肺癌8例,胸腺瘤5例,均经手术或穿刺病理检查证实。上述病人依据是否应用ATC化疗分为两组：ATC化疗组（Ⅰ组）26例，男14例，女12例，年龄26～75岁,平均(56.5±2.8)岁；非ATC化疗组（Ⅱ组）24例，男13例，女11例，年龄23～78岁，平均（55.8±3.1）岁。两组间年龄、身高、体质量和心率均无显著性差异。Ⅰ组病人均采用以表阿霉素(EPI)为主的化疗方案。自首次使用EPI至检测,病程最短1个月,最长7年(平均412 d)。EPI累积剂量20～486 mg/m2,平均206.18 mg/m2。
1.2 方法
所有病人在化疗前、化疗结束后6个月接受超声心动图检查。采用Philips Sonos7500型彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为2～4 MHz，该机配有TDI联机分析软件及光盘存储功能。
1.2.1 常规超声心动图参数测定 受检者左侧卧位，平静呼吸，经胸超声检查依据标准进行。先应用传统二维、M型超声分析估测心腔大小、室壁厚度、室壁运动，使用Teichholtz法测定左心室射血分数（EF）和短轴缩短率（FS）；应用脉冲多普勒在心尖四腔心切面将取样容积放置在二尖瓣瓣尖水平获取二尖瓣血流频谱，并测定舒张早期左心室充盈峰速度（E）、心房收缩期左心室充盈峰速度（A）及E峰减速时间（DT）；多普勒取样容积放置在左心室流入道与左心室流出道之间来分析左心室等容舒张时间（IVRT），即由主动脉瓣关闭到二尖瓣开放的间期进行估测。
1.2.2 组织多普勒参数测定 受检者左侧卧位，平静呼吸，连接心电图Ⅱ导联同步监测。取标准心尖四腔心切面，在TDI模式下，将取样容积分别置于二尖瓣前叶、后叶瓣环，记录组织多普勒频谱曲线，分别测量二尖瓣瓣环收缩期运动速度峰值（Sm）、舒张早期运动速度峰值（Em）、心房收缩期运动速度峰值（Am），并计算二尖瓣瓣环前后叶瓣环上述参数的均值及舒张早期与晚期峰值运动速度之比(Em/Am)。各参数均取3个心动周期的平均值。
1.2.3 统计分析 使用SPSS 11.0统计软件，计量资料以±s表示，组间变量比较采用成组资料t检验，化疗前后变量比较采用配对资料t检验。
2 结 果
2.1 化疗前后心功能指标比较
13例病人化疗后出现一项或多项常规左心室舒张功能指标异常(E/A<1、DT或IVRT延长),其中Ⅰ组9例，Ⅱ组4例。但两组左心室EF、FS等常规左心室短轴收缩功能参数化疗前后差异无显著性(t=1.99～2.03，P>0.05)。见表1。
2.2 组织多普勒指标比较
化疗后Ⅰ、Ⅱ组Em均较化疗前明显减低（t=3.01、2.23，P<0.01、0.05），Am均较化疗前明显升高（t=2.96、2.16，P<0.01、0.05）,Em/Am比值亦均较化疗前明显减小（t=2.81、2.09，P<0.01、0.05）；化疗后Ⅰ组Sm较化疗前有明显减低（t=2.43,P<0.05），但Ⅱ组Sm化疗前后差异无显著性(t=2.00,P>0.05)。化疗后Ⅰ组TDI参数变化与Ⅱ组比较，差异有显著性（t=2.03～2.08,P<0.05）。见表2。表1 化疗前后心脏结构与心脏收缩功能差值比较表2 化疗前后两组之间TDI差值比较
3 讨 论
ATC的早期心脏毒性作用表现为心肌细胞水肿、变性，是可逆性改变,进一步则可发展为不可逆性心肌病变，出现心肌细胞溶解、心肌细胞胶原沉积或纤维化,此即ATC的迟发性心脏毒性［3，4］。严重的可发展至扩张型心肌病甚至出现心力衰竭，且一旦发生目前尚无有效的治疗方法。因此,早期监测ATC心脏毒性，对于及时采取预防或治疗措施显得尤为重要。
在众多检测手段中，超声心动图作为一种重要的非侵入性技术仍是最常用方法，它不仅可以直观地显示心脏的形态结构、运动和血流情况，而且可以测定心脏的收缩与舒张功能。虽然ATC引起心肌损害可致心肌收缩力降低，但由于左心室收缩力储备较大,心脏毒性发生的早期并无临床表现，只有当心肌严重受损或心脏整体功能受损时,才会出现左心室收缩功能指标EF、FS等的异常改变或心脏形态结构的改变［5］。因此，常规超声心动图左心室收缩功能指标并不适合早期监测心肌功能的损害。
组织多普勒技术是近年兴起的无创性心肌运动检测方法，它通过多普勒滤波系统去除高速、低振幅的血流频移信号,提取低速、高振幅的心肌频移信号,可用来定量评估局部心肌功能,较常规超声心动图更客观准确［2］。
在本研究中，我们应用TDI技术监测了50例肿瘤病人化疗前后二尖瓣瓣环组织多普勒参数，结果显示化疗后Ⅰ组Sm值显著减小，Ⅱ组Sm值化疗前后无显著性差异，表明Ⅰ组左心室收缩功能已潜在性受累。但常规超声心动图检查显示50例肿瘤病人的EF、FS等主要反映左心室短轴收缩功能的指标,化疗前后并无明显变化。考虑其可能原因如下。①左心室壁心肌纤维主要由纵行纤维和环行纤维组成，二尖瓣环取样的TDI频谱反映的是左心室心肌纤维在纵向运动方面的变化特征，而常规EF、FS反映的是左心室短轴收缩功能的变化。心肌纤维由心外膜至心内膜的排列方式为先纵行，再旋转成环行，然后再旋转成纵行。而左心室纵行心肌纤维主要分布在左心室游离壁心内膜下、心外膜下和乳头肌内，与中层环行心肌纤维相比，更容易受到心肌组织病理变化的影响，所以左心室长轴收缩功能受损往往出现在短轴收缩功能受损之前。②ATC的心肌毒性引起心肌细胞广泛空泡变性和水肿、肌原纤维溶解、灶性心肌坏死和间质纤维化进而影响心肌收缩功能致Sm值减小。因此，我们认为TDI的收缩期运动峰值参数可在无临床症状且心功能正常的情况下敏感地定量评价ATC化疗病人左心室心肌的收缩功能。TDI参数的异常，从理论上讲反映了ATC化疗后亚临床期或潜在的早期心肌损害。
本文结果还显示，化疗后Ⅰ组、Ⅱ组Em均显著减低，Am均显著升高，Em/Am亦均显著减小。而常规超声心动图检查仅有13例（26%）病人化疗后出现一项或多项左心室舒张功能指标异常(E/A<1、DT或IVRT延长)，化疗前后差异无统计学意义。这表明TDI技术与传统超声心动图相比能敏感显示常规二尖瓣血流频谱所不能显示的左心室舒张功能减退。分析原因可能为：左心室舒张功能异常从轻到重分为左心室充盈减低、左心室充盈假性正常化及限制性左心室充盈异常3个阶段。在第2阶段左心房压力的上升可抵消左心室舒张早期的充盈减低,此时二尖瓣血流频谱表现为假性正常化。而二尖瓣瓣环取样的TDI舒张期速度测值代表心室长轴方向上的整体舒张功能情况,相对不依赖心脏负荷状态的影响,无论左心室充盈压如何变化,Em与等容舒张期左心室压力下降时间常数之间始终存在良好的相关性［6］，能够辨别血流多普勒检查中左心室舒张功能假性正常化，较为准确地反映心室舒张功能，故应用TDI技术评价左心室舒张功能比常规二尖瓣脉冲多普勒血流参数更加敏感有效。
此外，本研究还显示，化疗后Ⅰ组TDI各项参数与Ⅱ组比较差异具有统计学意义。说明蒽环类药物的心脏毒性作用大于非蒽环类药物，结果与国外的有关报道相一致［7］。分析其原因可能为：①心肌细胞线粒体内有一种其他体细胞所不具有的酶——NADPH脱氢酶，它在ATC作用下产生自由基,而自由基引起脂质过氧化作用，损伤细胞膜，导致细胞坏死。因心肌细胞内线粒体丰富，心肌组织中抗脂质过氧化酶系水平偏低，与其他组织细胞相比对抗自由基的能力较低且心肌细胞清除自由基能力较低，故心肌细胞对ATC的损伤尤其敏感。②ATC与心肌的亲和力明显高于身体其他组织,使得心肌更易受到ATC的损害。
由于DTI技术是应用多普勒原理,会受呼吸运动、仪器增益的调节、心脏在心动周期的整体运动、多普勒超声束与心肌运动方向间夹角等诸因素的影响，故存在一定局限性。因此，我们在研究中要求受检者均平静呼吸,尽量减小呼吸运动对结果的影响；仪器增益调节保持增益适宜,减小噪声；取心尖四腔切面以减小心肌运动受心脏整体运动的影响；调整探头尽量使多普勒超声束方向与心肌运动方向平行以尽可能减少其影响因素［8，9］。
综上所述，组织多普勒显像技术作为无创性、量化检测心肌运动的方法，可以早期发现蒽环类药物所致的心脏收缩舒张功能变化，在早期检测蒽环类药物的心脏毒性方面极有发展潜力，值得临床进一步推广应用。
【参考文献】
［1］TAMIRISA P K, HOLLAND M R, MILLER J G, et al. Ultrasonic tissue characterization: review of an approach to assess hypertrophic myocardium［J］. Echocardiography, 2001,18:593597.
［2］NIKITIN N P, WITTE K K. Application of tissue Doppler imaging in cardiology［J］. Cardiology, 2004,101(4):170184.
［3］SHAN K, LINCOFF A M, YONG J B. Anthracyclineinduced cardiotoxicity［J］. Ann Intern Med, 1996,125(1):4758.
［4］ BU′LOCK F A, MOTT M G, OAKHILL A, et al. Left ventricular diastolic filling patterns associated with progressive anthracyclineinduced myocardial damage: a prospective study［J］. Pediatr Cardiol, 1999,20(4):252263.
［5］ 姜志荣，吕慧霞，刘培京，等. 超声心动图评价蒽环类药对乳腺癌病人心脏毒性［J］. 中国医学影像技术， 2005，21（8）：12091212.
［6］ OKI T, TABATA T, YAMADA H, et al. Clinical application of pulsed Doppler tissue imaging for assessing abnormal left ventricular relaxation［J］. Am J Cardiol, 1997, 79(7):921928.
［7］YEH E T, TONG A T, LENIHAN D J, et al. Cardiovascular complication of cancer therapy: diagnosis,pathogenesis,and management［J］. Circulation, 2004,109(25):31223131.
［8］ 王志斌,赵青,孙品,等. 双腔心脏起搏时房室延迟对左心室充盈动力学的影响［J］. 青岛大学医学院学报, 2002,38(4):295296.
［9］ 宋明芳,李荣,王志斌,等. 应用组织多普勒成像技术评价冠心病病人左心室长轴功能的变化［J］. 齐鲁医学杂志, 2006,21(1):1719.