【摘要】 目的 通过观察冠心病伴高脂血症病人使用阿托伐他汀治疗前、后及中途停药后的血脂、血清一氧化氮(NO)、血浆内皮素(ET)水平的变化，探讨他汀类药物在冠心病防治中延续性治疗的意义。方法 从门诊、住院病人中选择冠心病伴高脂血症病人50例作为研究对象，给予阿托伐他汀20 mg口服治疗，分别于清晨空腹抽取服药前、服药4周后、停药2周时的肘静脉血，检测血总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、NO、ET的水平。结果 阿托伐他汀治疗4周后病人TC、LDL水平明显降低，停用阿托伐他汀2周后，所有病人的TC和LDL水平较停药前升高,但仍低于服药前水平(F=233.58、95.71,P<0.05);服药4周血清NO水平明显升高，然而停用阿托伐他汀2周后，NO水平明显降低，甚至低于服药前水平(F=364.98，P<0.05);服药4周血浆ET明显降低，停药2周ET水平则明显回升(F=98.39,P<0.05)。结论阿托伐他汀对冠心病伴高脂血症病人的血管内皮功能有明显改善作用，但当突然停止阿托伐他汀治疗2周后对病人的血脂水平及内皮功能改善作用明显减弱，甚至导致血管内皮功能的进一步恶化。
【关键词】 冠状动脉硬化;高脂血症;阿托伐他汀;血管内皮功能
[ABSTRACT] Objective To assess the effects of atorvastain on therapy of coronary heart disease (CHD) by observing the bloodfat, serum NO, and plasma ET before, after and halfway withdrawal of medication. Methods Fifty CHD patients with hyperlipemia were enrolled from outpatients and inpatients. They were given 20 mg atorvastatin orally. Fasting blood was taken from ulnar vein before medication, four weeks after therapy, and two weeks after drug withdrawal. Total cholesterol (TC), triacylglycerol, highdensity lipoprotein cholesterol (HDL), lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL), nitrogen monoridum (NO), and endothelin (ET) levels were detected. Results TC and LDL levels declined markedly after four weeks of atorvastin treatment, the above items rose after two weeks of discontinue, but still lower than that before medication, (F=233.58,95.71;P<0.05). For NO, which rose obviously after fourweek medication, and decreased dramatically two weeks after drug withdrawal and even lower than that before treatment (F=364.98,P<0.05). For ET, which lowered significantly after fourweek medication, and returned manifestly two weeks after drug withdrawal (F=98.39,P<0.05). Conclusion Atorvastain is effective in improving the function of blood vessel endothelium (BVE), but the improvement was decreased obviously when sudden withdrawal of the medicine for two weeks which may result in even worse impact on BVE function.
[KEY WORDS] Coronary arteriosclerosis; Hyperlipidemia; Atorvastain; Vessel endothelial function
他汀类药物是目前临床应用最为广泛的调脂药物，具有显著的抗动脉粥样硬化的作用。目前认为，他汀类药物防治冠心病的作用机制除了调节血脂外，尚有非降脂机制，其中与血管内皮功能的改善密切相关。近年来有关他汀类药物对内皮功能影响的临床研究较多，但在临床治疗过程中，由于多种原因导致停药，治疗不延续，会使内皮功能发生怎样的变化，该类研究报道较少。本试验通过对冠心病伴高脂血症病人使用阿托伐他汀治疗前、后及中途停药后的血脂、血清NO、血浆内皮素(ET)水平的测定，进一步探讨他汀类药物在冠心病防治中延续性治疗的重要意义。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 对象及分组
从2007年10月～2008年4月我院门诊及住院病人中选择冠心病伴高脂血症病人50例，男32例，女18例;平均年龄(69.5±10.7)岁。冠心病的诊断条件为：①经心电图证实有明确心肌缺血并具有典型心绞痛发作史;②冠状动脉造影证实存在冠状动脉狭窄病变(直径减少≥50%)或既往有心肌梗死病史。高脂血症诊断标准按《血脂、脂蛋白和载脂蛋白的检测与临床应用》的标准。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法 受试者均给予阿托伐他汀(辉瑞制药有限公司进口分装)20 mg，1次/d口服，连服4周。
1.2.2 生化指标的检测 分别于服药前、服药4周、停药2周时于清晨空腹抽取肘静脉血备用。 总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)分别采用终点法/CHOPAP方法测定，试剂盒购自北京利德曼生化技术有限公司,检测仪器为日立7170S生化仪。高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)采用直接测定法测定，试剂及检测仪器同上。NO采用NO-3/NO-2法测定，试剂购自南京建成生物工程研究所，在 721型分光光度计上测定。ET检测采用放射免疫法测定，试剂盒购自北京东亚免疫技术研究所，检测仪为西安二六二厂生产的FJ2008Pr计数器。
1.3 统计学分析
运用SPSS 13.0及PPMS 1.5[1]统计软件对实验结果进行统计，计量资料以±s表示，不同时间点数据比较采用方差分析。
2 结 果
阿托伐他汀治疗4周后病人血TC和LDL水平明显降低，停药2周时较停药前明显升高，但尚低于服药前水平(F=233.58、95.71,P<0.05);服药4周血清NO水平明显升高，然而停用阿托伐他汀2周后，NO水平显著降低，甚至低于服药前水平(F=364.98，P<0.05);服药4周血ET水平也明显降低，停药2周后则明显回升(F=98.39，P<0.05)。见表1。表1 病人服药前、服药4周与停药2周后各指标比较
3 讨 论
血管内皮功能障碍不仅是动脉粥样硬化的始动因素，而且对诱发心血管事件具有重要作用。根据有关研究显示，他汀类药物在有或没有冠心病的人群中应用，均可减少急性血管事件所致的致残致死率[2]。早期应用阿托伐他汀可显著降低hsCRP、IL18水平，减轻炎症反应[3];能显著改善内皮功能、减慢动脉粥样硬化的进展[4]，并能明显改善老年高胆固醇血症病人动脉内皮依赖性舒张功能(FMD)[5]。随着血脂水平的改善，受损的血管内皮完整性得到改善，舒张功能亦有明显改善[6]。NO、ET是血管内皮分泌释放的活性物质，NO是最重要的血管舒张因子，可松弛血管平滑肌，抑制平滑肌细胞的增殖，减少胶原纤维与弹力纤维的产生，抑制脂质过氧化反应，从而保护血管内皮细胞，抑制AS的形成，ET正相反，具有强烈的缩血管作用。血管内皮功能失调时，ET水平增加，NO生成减少。
他汀类药物属于HMGCoA还原酶抑制剂，对血脂尤其是LDL的降低作用显著，不仅通过降低LDL，而且通过阻止P21rac异戊二烯化降低内皮细胞超氧阴离子产生等调节NO的生成和降解。另外阿托伐他汀可以减少ET1前体PPET1 mRNA的表达，并能降低ET1的免疫活性等，从而起到改善内皮功能的作用。因此，阿托伐他汀越来越多地用来改善血管内皮功能。但目前他汀类药物的使用仍存在许多不规范的行为，其中最常见的是各种原因造成的中途停药问题，主要原因包括对延续性治疗的必要性缺乏认识、药物不良反应及经济条件制约等。病人常在血脂水平降至正常后即停药。有研究显示，老年急性冠状动脉综合征病人、慢性冠状动脉疾病病人和一级预防病人2年内停药率分别为59.9%、63.9%、74.6%[7]。目前对停用他汀类药物对病人影响研究甚少，本文通过对冠心病伴高脂血症病人治疗前、后及中途停止治疗造成的内皮功能变化的研究，结果显示冠心病伴高脂血症的病人在服用阿托伐他汀突然停药2周后NO水平较停药前明显降低，甚至低于用药前水平，而缩血管因子ET水平较停药前明显升高。
发现停药不仅对血脂各项指标的调节作用均有不同程度削弱，同时对血管内皮功能的改善作用完全消失，而且导致血管内皮功能的进一步损害。停用阿托伐他汀后血清NO水平降低可能与停药对小分子GTP结合蛋白活性的影响有关。他汀类药物可以抑制甲羟戊酸通路，减少类异戊二烯的中间代谢产物GGPP生成，使得小分子GTP结合蛋白不能进行转录后修饰，从而上调eNOS表达、增加NO合成[8];同时降低超氧化阴离子的产生，减少NO的灭活[9]。停用阿托伐他汀后可能由于GGPP生成增多，恢复小分子GTP结合蛋白活性，最终导致循环中NO水平下降[10]。此外，在离体研究中也发现，停用他汀类药物可能与血小板反应性增高、脑缺血面积扩大、氧化应激增加相关。有实验显示，停药前后NO变化值和血清NO水平的基础值与FMD之间明显相关，其中NO变化值较血清NO水平的基础值对FMD的影响更大。提示随着基础疾病严重性的增加，停用阿托伐他汀后血管内皮功能的损害可能会越明显。
总之，冠心病伴高脂血症病人在服用阿托伐他汀治疗后能有效地降低TC和LDL水平，同时改善内皮功能，但在中途停止治疗后，不仅会使阿托伐他汀对血管内皮功能的改善作用完全消失，甚至可能会导致血管内皮功能的进一步损害，这可能成为诱发心血管事件的重要原因。因此，我们在临床上应尽量避免突然停用他汀类药物，而应该给予延续性治疗。
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