【摘要】 目的 探讨西洛他唑对不稳定型心绞痛（UA）病人炎性因子的影响。方法 142例诊断明确的UA病人，随机分为阿司匹林组（A组）、阿司匹林+西洛他唑组（B组）、阿司匹林+氯吡格雷组（C组）和阿司匹林+西洛他唑+氯吡格雷组（D组）。同时以28例健康体检人员作为正常对照组。观察各组病人疗效及炎性因子的变化。结果 治疗前UA病人血清可溶性黏附因子（sICAM1）、血管细胞黏附因子（sVCAM1）、血浆基质金属蛋白酶（MMP9）浓度均显著高于正常对照组(F=29.11～94.97，q=3.40～22.76，P<0.05)。各组在治疗后1周、1个月的浓度值均较治疗前下降，且随着时间的延长，血清sICAM1、sVCAM1、 MMP9水平降低趋势也增加，以D组降幅最大，A组降幅最小，B、C组降幅相近。1年内不良临床事件发生率D组最低，A组最高，各组药物不良反应发生率相近。结论 西洛他唑治疗UA具有一定的临床价值。
【关键词】 心绞痛 不稳定型 西洛他唑 吡格 阿司匹林 治疗结果
［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the effect of cilostazol on serum level of sICAM1, sVCAM1, and MMP9 in patients with unstable angina (UA).MethodsThis study consisted of 142 patients with confirmed unstable angina in four groups: A, aspirintreatment group; B, cilostazolandaspirintreatment group; C, aspirinandclopidogrel treatment group; and D, aspirincilostazolandclopidogreltreatment group. Twentyeight agematched healthy inpiduals were selected as controls. The serum level of sICAM1, sVCAM1 and MMP9 were compared among them. Therapeutic effect was evaluated.ResultsBefore treatment, the serum sICAM1, sVCAM1 and MMP9 in the patients was higher than that in the controls (P<0.05). The serum sICAM1, sVCAM1, and MMP9 decreased in each group after one week or one month of treatment and there was a tendency of decreasing with the extend of duration, in which, group D decreased the most, and group A, the least. The occurrence of adverse effect within one year was seen least in group D, and most in group A. The incidence of side effects among the groups was closed to each other.ConclusionCilostazol is valuable in clinical application.
［KEY WORDS］angina, unstable; cilostazo; clopidogrel; aspirin; treatment outcome
抗血小板聚集是治疗不稳定型心绞痛(UA)的重要措施，临床常用的抗血小板药物有阿司匹林、氯吡格雷等。本研究旨在观察抗血小板聚集药物西洛他唑（CS）治疗UA的临床效果、安全性，以及其对血清可溶性黏附因子（sICAM1）、血管细胞黏附因子（sVCAM1）、血浆基质金属蛋白酶（MMP9）的影响。现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
2004年6月～2005年5月，我科收住院治疗的UA病人142例，男65例，女77例，平均年龄（64±5）岁。UA诊断参照ACC/AHA 2002年3月修订后的UA和非ST段抬高心肌梗死治疗指南，所有病人入院前48 h内出现1次或1次以上的心绞痛发作，心电图有缺血性STT改变，心肌酶正常或轻度增高但不超过正常参考值上限的2倍。排除标准：有抗凝及抗血小板治疗的禁忌证、高危出血、口服抗凝药、活动性消化性溃疡、严重肝肾疾病、严重心力衰竭、恶性肿瘤、1个月内有外伤或手术史、免疫性疾病、脑卒中、高热、妊娠、急性感染、风湿病等。将142例病人随机分为A、B、C、D共4组，各组年龄、性别、吸烟史、并发症、心绞痛严重程度、血尿常规、血液生化指标比较，差异无显著性(P>0.05)。以28例健康体检人员作为正常对照组（E组），男12例，女16例，平均年龄（62±4）岁。所有入组者均自愿参加研究。
1.2 治疗方法
所有病人除抗血小板治疗不同外，其他治疗均按照2002年ACC/AHA制定的UA/ NSTEMI 治 疗指南进行。A组给予阿司匹林，B组给予阿司匹林+氯吡格雷，C组给予阿司匹林+西洛他唑，D组给予阿司匹林+氯吡格雷+西洛他唑治疗。阿司匹林首剂300 mg口服，然后100 mg/d维持；氯吡格雷75 mg/d，口服2个月；西洛他唑每次50 mg，每天2次，口服2个月。病人住院期间均未使用其他抗血小板聚集药物。
1.3 检测指标
UA病人于治疗前、治疗1周及1月后（正常对照组于相应时间）分别检测血尿常规、肝肾功能；采用酶联免疫法检测sICAM1、sVCAM1、MMP9，试剂盒为美国Coulter公司产品。对所有病人随访1年，统计病人不良心脏事件发生率。并统计病人过敏、严重出血、胃肠道反应、血液学相关指标（中性粒细胞、血小板减少）等药物不良反应。
1.4 统计学方法
计量资料均以±s表示，组间比较采用单因素方差分析。计数资料比较采用χ2检验。
2 结 果
2.1 治疗前后病人sICAM1、sVCAM1 和MMP9浓度的比较
治疗前A、B、C、D组血清sICAM1、sVCAM1、 MMP9水平均高于正常对照组，差异均有极显著性(P<0.01)。在治疗后1周、1月时，血清sICAM1、sVCAM1、 MMP9水平均较治疗前下降，且随着时间的延长，降低更明显。治疗1周时，D组指标已经接近正常(P>0.05)，A、B、C组仍然高于正常对照组(P<0.01)；sICAM1、sVCAM1、MMP9的降低程度D组高于B组和C组（P<0.05），B、C组高于A组（P<0.05），B、C组间差异无显著性（P>0.05）。治疗后1月时，各治疗组检测指标均趋于正常。见表1。
2.2 各组主要不良临床事件的比较
B组与C组不良心脏事件发生率相近,均低于D组，A组最高（χ2=17.11，P<0.05）。见表2。
2.3 主要药物不良反应
各组不良反应以胃肠功能紊乱为常见，有2例病人服用西洛他唑后出现头痛，但可以忍受，不影响继续用药。
3 讨 论
大量证据表明，炎症是UA 发病的重要促发事表1 治疗前后各组sICAM1、sVCAM1 和MMP9浓度的比较表2 各组不良心脏事件发生率的比较(例)组别n死亡心肌梗死再次因心绞痛住院血运重建合计A组360217322B组350111113C组350012214D组3600415件[1]，炎性因子在UA病人中显著升高[2]，其水平可作为UA发展的分子标志[3]。基质金属蛋白酶是一类对细胞外基质具有降解活性的蛋白酶家族，可降解所有细胞外基质成分，削弱纤维帽的机械强度。研究发现，在不稳定斑块中，MMP酶活性明显增加，较稳定斑块高3～5倍，外周血液中MMPs水平可间接反映斑块的稳定性[4～6]。本研究显示，在治疗前UA病人sICAM1、sVCAM1、 MMP9水平明显高于对照组，尽管治疗方法不同，但治疗后A、B、C、D组各指标均呈下降趋势，在1月后已经接近正常对照组。
西洛他唑是选择性磷酸二酯酶( PDE)Ⅲ抑制剂，可增加血小板内环磷酸腺苷磷酸二酯酶在血小板和血管内的浓度，能有力抑制由二磷酸腺苷、胶原、肾上腺素、花生四烯酸和血栓素A2引发的血小板聚集。研究显示，西洛他唑是比阿司匹林、潘生丁、噻氯匹定更强的抗血小板药。本研究显示，与A组相比，治疗1周时C组sICAM1、sVCAM1、 MMP9水平明显降低，其降低程度与B组相近。
其可能原因：西洛他唑不仅具有抗血小板聚集作用，还可以调节血脂水平，通过松弛血管平滑肌细胞，扩张动脉血管，抑制平滑肌细胞的增殖，并通过cAMP依赖的蛋白激酶的作用，抑制丝裂原活化蛋白激酶的级联反应，增加一氧化氮生成，抑制内皮细胞的黏附反应，减少sICAM1、sVCAM1、 MMP9等炎症因子的释放，减缓血管内皮的增生，稳定血管内膜斑块。本研究D组炎症因子指标下降最为明显，这可能与其强化抗血小板效应以及稳定内皮功能的作用有关[7,8]。
西洛他唑可以起到与氯吡格雷相近的临床疗效，且不增加药物不良反应，而且西洛他唑的价格远远低于氯吡格雷。本文应用阿司匹林+西洛他唑+氯吡格雷治疗的病人不良事件发生率最低，心绞痛减轻程度最明显，而不良反应未增加。
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