刘昊然 王 坤 程 锦 于广华
盐城卫生职业技术学院药学系 江苏盐城 224005
基金项目：2013 年江苏省高等学校大学生实践创新训练计划项目。
【文章摘要】
文件是质量保证系统的基本要素，只有建立完整的文件体系，才能保证系统的有效运行，而在新一轮GMP 认证中，文件管理是主要缺陷中出现频率较高的项目，本文在新版GMP 及其实施指南的指导下，结合实践经验，对文件系统的设计进行了分析和讨论。
【关键词】
新版GMP ；文件系统；设计
制药企业实施GMP，软件是保障，因此必须建立能够全面体现质量管理系统组织结构的合理、规范、完整的文件系统，且文件内容应正确、清晰易懂，保管有条理，有助于追溯每批产品的历史情况。
1 新版GMP 在文件管理主要变化
1.1 文件范围的明确和变化
明确和增加了文件管理的范围，新版GMP 第一百五十八条指出“本规范所指的文件包括质量标准、工艺规程、操作规程、记录、报告等”，另外新增了记录和电子数据资料管理的要求。
1.2 文件管理要求的提高
新版GMP 强调管理活动、生产活动都应以文件形式明确规定，要求一切操作按照书面程序严格进行；细化了文件管理流程，从文件的起草、修订、审核、批准、复制，到使用、保管和销毁，新版GMP 进行了较具体的规范，增加了防止误用、定期评审、记录的保存等流程；强调了质量管理部门对GMP 文件管理的责任，规定了文件和记录保存时限；强化了记录类文件的重要性，规定与本规范有关的每项活动均应有记录。
1.3 文件内容的细化和明确
新版GMP 对质量标准、工艺规程、批生产记录、批包装记录、操作规程和记录等文件的编制要求、编制内容进行了细化规定，要求文件内容确切、清晰易读，大大加强了文件编制的可操作性。
2 文件的管理
2.1 文件系统的编码
为便于识别、查找和使用，应对每一份文件进行编码。编码应遵循系统、准确、可追溯、一致的原则，还必须具有识别性、稳定性和发展性。文件编码一般均由字母、数字组成，各部分之间可用“-”隔开， 下面介绍常用的一种编码方法：编码由文件性质代码、文件类别代码、文件序号、修订次数（版本号）四部分组成，例如SMP-TP-2012-00 表示分类别为2、序号为12 的工艺规程（TP）的管理规程(SMP)，此规程是首次制定。
2.2 文件格式与内容的总体要求
文件编制时要有统一的格式，这样不但条理清楚，层次分明，而且有利于文件的分类、使用和保管。
文件内容编排要有可行性，在文件起草的过程中，还应保证其内容与药品生产许可、药品注册批准的相关要求一致。一般正文内容包括：（1）目的，简明扼要地说明制定该文件的目的；（2）适用范围， 该文件适用的范围或应用领域，必要时还应说明不适用的范围和应用领域；（3）责任者，执行该文件的部门或人员以及对执行该文件负有监督检查责任的部门或人员；（4）内容或程序，这是文件的主体，阐述管理或操作的详细内容、方法或步骤， 93
管理纵横
Management
质量管理
并对可能发生的意外或特殊情况加以说明；（5）引用文件，指本文件引用的现行标准和其他文件，列出文件编号和名称即可，以便于参考和查找。
2.3 文件的管理
文件起草是建立新文件的过程，应遵循“谁用谁起草”原则，由使用部门负责， 以保证文件的实用性、全面性和准确性。使用部门的人员从事相关文件的编写工作，一方面可以在编写过程中理解和掌握GMP 对自己工作领域的具体要求；另一方面由于了解文件内容，有助于文件的实施。如设备的维护保养规程由主管设备的专业人员来起草，编写完成后用于规范设备管理人员的维护保养工作，可操作性强。如果编写人员是非专业人员，编制出来的文件往往会与实际生产脱节，文件编写应采取“自下而上”的方式，先由使用人员起草，然后交主管部门审核、修改。
文件的审核包括格式审核和内容审核：格式审核是对照已规定的文件标准格式检查相应的内容（如文件编号、版本号、字体、字号等），一般由文件管理人员负责；内容审核是从法规、技术和管理的角度，确认文件内容是否符合相应的规范，尤其是对文件的合法性、可操作性、规范性把关，一般由相应部门技术专家或文件起草使用部门的管理负责人负责。必要时，起草后的文件可由文件管理部门组织会审，如文件经审查需要修改，则通知起草人进行修改，再进行审核。
文件在使用前必需经过批准，批准人应当是相应部门或领域的负责人，通常由审核人的上一级领导负责。文件的批准人必须承担相应的责任，以保证文件的准确性和权威性，并且应在批准文件之时规定文件的生效日期。起草的文件经过相关负责人审核、批准，方可复制、发放和使用。
所有文件均由质量保证部门复制，复制时应控制文件的印制份数，其数量按分发部门的数量而定。原版文件由质量保证部门归档保管。
文件一经批准，应在文件生效之日前分发至相关部门或人员。确保工作现场文件的获取，可根据需要发放文件的纸质版本或授权进入计算机化的文件管理系统查阅文件，如需向公司外部使用者提供文件，应有明确规定。文件发放应有相应的记录。
文件分发后，为保证文件内容的执行，必须明确文件的培训要求。各相关部门应在文件生效日期前组织相关人员进行培训，保证有关人员能正确理解和执行文件内容，并有相应的记录。
生效日期当天文件生效，正式按文件规定内容执行。但文件生效之前，均需要经过适当培训，所以通常情况下文件批准后至生效前需要有一定的时间间隔( 如批准日期后4 周)，即设定“批准日期”规定时间段后的日期为文件生效日期。根据具体情况也可以另行规定，如批准日期即为文件生效日期。
文件失效后，要及时撤销，防止错误使用失效版本的文件，不能同时有两个版本的文件在工作现场出现。质量保证部门将修订后文件的复印件分发给有关部门后，应同时收回旧版文件并销毁。文件收回时，回收人做相应的回收记录，销毁文件必须做文件销毁记录。已撤销的文件和过时的文件，应有一份留档保存。对保存的旧版文件应作明显标识，与现行文件隔离保存。
文件制定后并不是一成不变的，根据规定时限，对文件进行定期回顾，检查文件内容是否是最新的并适用，在实践中不断完善和修改。文件应定期审核、修订，文件修订后，应按规定管理，防止因疏忽造成旧版本文件的误用。应注意文件一旦经过修改，必须给定新的编码，对相关文件中出现的该文件编码同时进行修订。
按规定对文件进行保存和归档。文件的保存可以是纸质原件或电子表格或准确的副本，如影印件，缩影胶片，单片缩影胶片，或原件的其他精确复制品。关于文件的保存期限，对于与批相关的文件和非批相关的文件有不同的要求。
国内关于批相关文件保存期限，在中国GMP 中有明确的要求：批记录应由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年。
对于非批相关的文件，在中国GMP 中仅规定：质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更等其他重要文件应长期保存。对于其他文件无明确规定，各公司需要依据产品、工艺的特点等因素，制定相应的保存年限，保证产品生产、质量控制和质量保证等活动可以追溯。有一些文件，如政策、指导文件、SOP 和基准批记录等，应有变更历史记录， 记录也应长期保存。
通过批记录可以追溯所有与产品生产、包装和检验相关的历史和信息，特别是当产品在销售过程中出现质量问题时。基于批记录在药品生产过程中的重要作用，下面就批记录管理过程中的重要控制点和风险点总结如下。
基准批记录依据以下文件制定：①注册文件、②现有批量的工艺验证、③工艺规程、④质量标准、⑤其他相关文件；记录应有统一格式的标准化的模板要求。
为了区别批记录与其他文件，可以使用彩色纸张( 如绿色) 打印或复印；以现行版基准批记录进行复印或打印；（3）遵循记录填写的要求进行记录。
在任何情况下，质量受权人必须在产品放行前按“必须保证每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册批准或规定的要求和质量标准”的要求出具产品放行审核记录，并纳入批记录。
按照相应规定保存；用电子方法保存的批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份，以确保记录的安全，并且在数据资料保存期内应便于查阅。
基准批记录的修正或变更应当根据变更管理的规定程序进行批准，并且填写变更历史记录。
3 结语
文件管理是质量管理体系和风险管理体系的重要组成部分，涉及到GMP 的各个方面。在新一轮GMP 认证中，文件管理是主要缺陷中出现频率较高的项目，制药企业应理解新版GMP 精髓，精心设计、制定、审核和发放等管理程序，在注重改进硬件条件的同时，不断提高和完善文件管理水平，体现药品生产企业的质量管理水平。
【参考文献】
[1] 国家药典委员会编. 中华人民共和国药典2010 年版. 北京: 中国医药科技出版社,2010
[2] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心[M]. 药品GMP 指南. 北京: 中国医药科技出版社,2011
[3] 邓萍, 梁毅. 新版GMP 要求下的文件管理解析[J]. 中国制药装备,2011,9(9):22-2594
质量风云
Quality situation
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质量管理