【摘要】 目的: 确定荭叶心通软胶囊的最佳成型工艺。方法: 采用单因素平行试验的方法,对辅料及其用量、囊材、制片温度等进行了成型工艺筛选。 结果: 最佳工艺是以适量的大豆油作为混悬剂,并加入助悬剂蜂蜡(2%),先熔融在大豆油中,冷至室温后,加入挥发油混匀,再将干膏粉加入混合油充分研磨混匀(比例为1∶0.5~1∶0.75),采用明胶∶甘油∶水(质量比 1∶0.4∶1 )为囊材,融胶温度在70~80 ℃、保温温度在 55~65 ℃时制成软胶囊。 结论: 此成型工艺合理、稳定,操作简单,适用于大规模生产。 【关键词】 红蓼; 软胶囊; 蜂蜡; 油类; 荭叶心通软胶囊
[Abstract] Objective: To optimize the shaping technology of Hongyexintong soft capsules. Methods: Single factor parallel experimental method was adopted to screen the shaping processes in terms of adjuvant category and amount, material of capsule, and processing temperatures. Results: The optimized shaping process was as follows: Sufficient amount of soybean oil was added with beeswax (2%), cooled to room temperature after the beeswax being melted by heating. The oil mixture was blended with naphtha and dried extracts in the ratio range of 1∶0.5~1∶0.75 and shaped. The materials and ratio that formed the capsule hull were glutin∶glycerol∶water=1∶0.4∶1. The gel-thawing temperature was 70~80 ℃, and the shaping temperature 55~65 ℃. Conclusion: The shaping process is reproducible and applicable to Hongyexintong soft capsules production in large scale.
[Key words] Polygonum orientale; soft capsules; ceraflava; oils; Hongyexintong Soft Capsules
荭叶心通软胶囊源于民间验方,由荭草等多味中药组成,通常以汤剂入药,用于治疗胸痛、胸闷、气短等冠心病心绞痛心血瘀阻证。由于汤剂存在携带、服用不便,质量不易控制等缺点,使临床推广应用受到限制。为制备质量稳定可控,临床使用安全、有效,贮藏、运输、携带、使用方便的剂型,根据本品含有挥发性成分的特点,将其制备成生物利用度高、含量准确、可避免挥发性成分挥发损失、掩盖不良嗅味、服用方便、外观好的软胶囊剂,以便提高制剂的稳定性和患者的顺应性[1,2]。同时,考虑到软胶囊壳在体内崩解后,药物以分散状态迅速吸收,符合治疗冠心病心绞痛药物快速起效的特点,符合新药临床应用的“三效、三小、五便”的原则。
1 仪器与材料
1.1 仪器
HRS-100型软胶囊机(北京东方慧神科技有限公司);METTLER AE240电子天平。
1.2 材料
荭草、山楂叶以及三七的提取物,川芎挥发性成分由贵阳医学院药物研究开发中心提供,大豆油由广州环叶制药有限公司生产,明胶由华北明胶有限公司生产,甘油由浙江遂昌甘油厂生产,蜂蜡由南昌扬子江制药厂生产。
2 方法与结果
2.1 辅料的选择
作为软胶囊混悬介质的辅料与药物混合必须具有良好的流动性以保证大规模生产,同时混合液也必须具备良好的物理稳定性。最常用的混悬介质是植物油或植物油加非离子表面活性剂或PEG400等[3,4]。因此,可选用大豆油作为混悬剂,加入助悬剂蜂蜡作为辅料并对其用量及配比进行考察。
2.1.1 大豆油用量选择
为适应软胶囊生产的需要,药物半成品在加入大豆油制成的混悬液时要求有一定流动性,不能太稀,尽量降低服用量,故需要对干膏粉加挥发油(药物半成品)、大豆油的比例进行研究。取药物半成品与大豆油分别按 1∶0.25、1∶0.5、1∶0.75、1∶1、1∶1.25 的比例混匀,观察药液的流动性和均一性。结果见表1。表1 半成品与大豆油比例的试验结果(略)注:药物半成品均为40 g
试验结果表明,当药物半成品与大豆油的比例为 1∶0.5、1∶0.75 时药液粘稠度适中,流动性好,符合软胶囊的灌装要求,故采用药物半成品与大豆油的比例为 1∶0.5~1∶0.75 进行投料。 2.1.2 助悬剂用量考察
为使软胶囊内容物均质、稳定,需要加入助悬剂。文献资料报道,油状基质常用的助悬剂是一定比例的油蜡混合物[3,5]。根据预试验可直接加入蜂蜡作为助悬剂,并对其用量进行了考察,所配药液以3 000 r/min离心5 min后放置3 d,结果见表2。表2 蜂蜡用量试验结果(略)注:药物半成品均为40 g,大豆油均为30 g
试验结果表明,当蜂蜡与大豆油的比例为 0.6~0.9∶30,即蜂蜡在大豆油中的含量为2% 时药液粘稠度适中,流动性好,药液长时间放置无分层现象,药物分布均匀,稳定。故采用在大豆油中加入2%的蜂蜡作为混悬剂。
2.2 软胶囊壳配方的选择软胶囊的囊壳是由明胶、增塑剂等成分组成。其弹性与明胶、增塑剂和水的重量比例有关。明胶与增塑剂的比例过大,制成的胶囊比较硬,影响囊体的崩解;比例过小,制成的胶囊比较软,影响囊体的成形。为此,对明胶和增塑剂的加入比例进行了研究,并选择成本较低的甘油作为增塑剂。据文献报道,软胶囊壳中明胶、甘油和水的比例一般为 1∶0.4~0.6∶1,固定明胶与水的量(1∶1)[3,6,7]。加入不同比例的甘油进行考察,结果见表3。表3 软胶囊壳配方的不同配比对软硬度及崩解时间的影响(略)
试验结果表明,随着甘油量的增加,崩解时间逐渐缩短,胶囊也逐渐变软。但甘油量过多,囊体的成形不好,药物易渗出。据此,选择生产中常用比例制备囊材,即采用明胶∶甘油∶水为 1∶0.4∶1。
2.3 制胶片
2.3.1 明胶融化温度的确定
明胶融化过程温度大于80 ℃或融胶时间过长,也是加速明胶老化的重要因素,影响崩解时间。因而在制胶过程中,明胶融化速度应选择较低点,试验结果为:融胶湿度60 ℃、40 ℃、80 ℃,融胶时间分别为52 min、39 min、18 min。试验结果表明,融胶温度在 70~80 ℃时融化效果较好。
2.3.2 胶液的保温温度的确定
在制胶片前,胶液在胶罐中保存。保存温度应尽可能低,较低的温度可以减少明胶的老化,但另一方面保存温度也必须满足胶液的流动性,以保证制备胶片的质量。试验结果保温温度在 55~65 ℃时,胶液的流动性及胶片的质量都较好。
2.3.3 胶片的制备
取配好的囊材胶液,涂于平坦的钢板表面上,使厚薄均匀,然后以 90 ℃左右的温度加热,使成为韧性适宜的具有一定弹性的软胶片。
3 讨论
3.1 本品提取物有干膏粉和挥发油,选用大豆油作为混悬剂,加入助悬剂蜂蜡(2%)先熔融在植物油中,冷至室温后,加入挥发油混匀,再将干膏粉碎过120目筛,加入混合油充分研磨混匀(过胶体磨)即可。试验结果表明,采用大豆油作为混悬剂,2%蜂蜡作为助悬剂,干膏粉碎度在120目以下时,混合液质均稳定,放置考察 12 个月(稳定性试验),混合液均不分层。
3.2 本工艺采用压制法制丸,将明胶、甘油与水融溶后制成胶皮,胶皮厚度采用常规胶皮厚度 0.9 mm 。刚刚压制而成的软胶囊由于含有较多的水分,胶皮较软,为了保持软胶囊的外型,必须对软胶囊进行初级干燥,增加胶皮的硬度及韧性,试验选定室温25 ℃,相对湿度选定 50%(根据车间实际可控程度)来考察定型的时间[8]。结果表明,滚笼定型时间达 20 h可基本达到要求。制得的胶丸需用乙醇洗去表面的油迹,以保持胶丸光洁的外表。
【参考文献】
[1]彭红英,周小源,孙红.中药软胶囊制剂研究技术探讨与展望[J].首都医药,2006(14):30-31.
[2]黄敏,张钧寿,谢跃进.软胶囊剂稳定性研究进展[J].中国医药工业杂志,2000 (3):137-140.