【关键词】 过敏反应；手术期间；麻醉；讲座 手术病人在围手术期要接触许多外来物质,包括药物、血及血制品、造影剂、乳胶等，接触这些物质后可能发生各种不良反应。药物不良反应包括副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应、特异质反应及变态反应。其中药物过敏反应较为多见，严重者可危及生命。自上世纪70年代以来，手术中过敏反应的报道增多，在法国为1/6 500次麻醉，在澳大利亚为1/10 000次麻醉。1992年法国的一项调查分析显示，发生在麻醉中的1 585例过敏样休克病例中，诊断为过敏反应者约占60%，主要为肌松药(70.0%)所致，其次是乳胶制品(12.6%)，局麻药所致者占0.6%。英国每年有100～300例病人死亡是由麻醉中过敏反应引起。欧洲近年的报道显示，围手术期药物诱导的过敏反应发生率为 1/2 700。近年来，药物过敏反应的发生率呈逐渐升高的趋势，主要与病人多次反复用药及药物间的交叉反应有关，新药的不断出现、药物种类增多也是原因之一。药物过敏反应是药物发展及临床用药过程中的重要议题。然而目前在临床前阶段还无法准确预测新药是否能在人体引起过敏反应。因此，了解药物过敏反应的表现、引起过敏反应的药物种类并掌握其对策十分必要。
1 过敏反应相关概念
1.1 超敏反应
新版本的免疫学将变态反应称为“超敏反应”，是指机体受到某些抗原刺激时，出现生理功能紊乱或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答。变态反应分为四型：其中Ⅰ型称“过敏反应”，Ⅱ型称“细胞毒性反应”，Ⅲ型称“免疫复合物型变态反应”，Ⅳ型为抗原诱导的一种细胞性免疫应答。
机体对药物不正常的免疫反应为药物诱导变态反应，一般是药物作为半抗原与体内蛋白结合为抗原后发生的免疫反应。药物可以引起上述四种类型的变态反应，但在围手术期以过敏反应最常见，后三种类型为非IgE介导的变态反应。当然，在同一病人中发生变态反应可能包含一种以上的机制。
1.2 过敏反应
过敏反应为Ⅰ型变态反应，由于其发生快，消退亦快，因此又称速发型变态反应。其由特异性速发型IgE抗体介导产生，内外源性变应原刺激机体单核吞噬细胞系统引起浆细胞反应，产生IgE抗体，IgE分子附着于肥大细胞或嗜碱性粒细胞的IgE受体，使机体处于致敏状态，当机体再次接触同种变应原时，附着于肥大细胞的IgE与特异性变应原桥联，激发相关细胞释放过敏递质（组胺、缓激肽、慢反应物质等），从而触发整个变态反应，产生以血管扩张、毛细血管通透性增加、平滑肌收缩和嗜酸性粒细胞浸润为主要特征的病理改变。其临床征候群包括：呼吸系统的支气管痉挛和上呼吸道水肿；心血管系统的血管扩张和毛细血管通透性增加引起的低血压，甚至过敏性休克；以及皮肤的荨麻疹等。
近年来对过敏性休克的研究表明，血管舒张物质的不适当激活是导致血管舒张性休克的主要机制，包括NO合成失调和代谢性酸中毒激活血管平滑肌质膜上的钾离子通道，产生超极化，阻止钾离子进入细胞，导致过敏反应中的低血压和血管扩张持续发生，对儿茶酚胺的反应也极差。其主要特征是：①反应发生快，消退也快；②常引起生理功能紊乱，几乎不发生严重的组织细胞损伤；③具有明显个体差异和遗传背景。药物引起的变态反应主要是过敏反应，具有药物特异性，不是药物自身的药理作用或毒性作用的结果，往往与药物剂量无关。
1.3 类过敏反应
又称非免疫性组胺释放，由药物直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，其发生机制是非免疫性的，无免疫系统参与，勿需事先致敏或有特异性抗体存在，而是由化学性或药理性介导，首次用药即可发生与过敏反应类似的表现，具有剂量依赖性，因此不属于变态反应。但其临床表现与变态反应相同，其主要的易发因素与遗传有关，临床麻醉中易诱发类过敏反应的药物有筒箭毒碱、琥珀胆碱、硫代巴比妥、阿片类及丙泊酚等。类过敏反应时组胺释放的多少与药物的剂量及注射速度有关，快速静脉注射比缓慢静脉滴注更易激起肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒。
1.4 高敏反应
并不属于药物变态反应，而是由于病人个体对局麻药的耐受有很大差别，当应用小剂量或其用量低于常用量时，病人就有可能发生毒性反应。
2 药物过敏反应的发生因素
药物过敏反应的发生与药物和机体两方面有关，其中前者作为致敏物质可能是药物本身，也可能是药物中的杂质或药物的代谢产物。
2.1 药物
2.1.1 完全抗原的形成 某些药物本身为大分子物质如蛋白质或肽类激素、高分子右旋糖酐等，它们既具有免疫原性，又具有免疫反应性。免疫原性是指它们能刺激免疫系统产生特异性免疫应答；免疫反应性是指它们能与特异性免疫应答产生的抗体或致敏T淋巴细胞发生反应。
然而，大多数药物是小分子物质（相对分子质量小于1 000），它们仅具有免疫反应性，而不具备免疫原性，所以属于半抗原。这些小分子的药物作为半抗原进入机体后，药物或其代谢物与生物大分子载体如蛋白质发生不可逆结合，形成共价结合的全抗原，从而具有免疫原性。生物大分子载体是机体的蛋白质，免疫系统对 “自身”蛋白质不引起免疫应答，当半抗原与体内的蛋白质不可逆结合，成为“非己”物质，才能被免疫细胞识别，激发免疫应答。例如青霉素的代谢物（青霉噻唑酸）与机体蛋白质结合形成半抗原载体复合物，从而使机体对青霉素发生过敏反应。
2.1.2 药物本身的质量 药物的质量直接影响着过敏反应的发生率，药物质量越高越不易发生过敏反应。药物在生成、分装过程中的各个环节的条件（如温度、湿度、包装容器的密封度等）控制不严格都会影响药物的质量，造成不同批号的产品杂质含量不同。如易发生青霉素过敏反应的抗原决定簇代谢物青霉噻唑是在青霉素发酵过程中产生的，如使成品中杂质减少，过敏反应的发生率就会降低。
2.1.3 药物暴露的程度和给药途径 局部用药发生过敏反应的概率较高。而在全身用药中，注射比口服发生过敏反应更严重。
2.2 机体方面
2.2.1 遗传因素 过敏性体质者的药物过敏反应发生率要高于正常人。过敏性体质与遗传性分泌型IgA缺乏有关，胃肠道、呼吸道等的外分泌液中分泌型IgA缺乏或减少，这些器官的黏膜易被各种微生物损害，消化道黏膜通透性增高使未经消化或消化不全的食物蛋白质等过敏原进入机体，引起过敏反应。
2.2.2 自身因素 例如：①副交感神经兴奋释放出大量乙酰胆碱，如缺乏足够的胆碱酯酶，则容易发生过敏反应；②内分泌失调，体内各种激素间的平衡都能导致机体反应性的改变；③某些感染病人易发生过敏反应，如艾滋病病人对磺胺甲唑有很高的过敏反应率。
3 麻醉中易致过敏反应的药物
3.1 静脉麻醉药
临床使用的静脉麻醉药几乎都可引起过敏反应或类过敏反应，只是发生率不同，有的与其溶剂有关。①硫喷妥钠：可引起过敏反应和类过敏反应，即直接诱发组胺释放作用，有报道其发生率为1/（20 000～3 000），死亡率为10%～15%。两者的鉴别诊断除根据过去的用药史以外，后者的血清中IgE抗体浓度无变化。②依托咪酯和苯二氮类：不引起组胺释放，被称为 “免疫学安全”诱导药，在300万多次用药中未发生严重过敏反应，即使发生也仅为皮肤潮红和荨麻疹，无呼吸、循环系统症状，发生率为1/7 000。故认为适用于有特异性和有麻醉药类过敏反应的高危人群。③异丙酚：引起过敏反应的主要原因是其结构中的苯环和异丙基团与体内所产生的IgE抗体作用，因其他很多药物也含有苯环和异丙基团，异丙酚可与其他药物（包括肌松药）有交叉过敏现象。④氯胺酮：极少引起严重过敏反应，即使发生也仅为皮肤反应，可能是类过敏反应。
3.2 麻醉性镇痛药
吗啡的组胺释放可达100%，静脉注射后常见皮肤潮红和荨麻疹，系直接刺激肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺所致，因此属于类过敏反应。芬太尼不引起组胺释放，极少引起过敏反应；舒芬太尼和阿芬太尼可发生类过敏反应。哌替啶有引起过敏反应的报道。
3.3 局部麻醉药
局部麻醉药的不良反应包括毒性反应、变态反应和高敏反应等，但所有不良反应中属免疫反应的仅占1%～2%。而更常见的原因是用药过量中毒、局麻药误入血管内或加入肾上腺素过量所引起的反应。酯类局麻药普鲁卡因较易引起过敏反应，这与其分解代谢产物氨苯甲酸具有高度抗原性有关。另外，局麻药溶液中含的保存剂（抑菌作用），如对羧基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯，其化学结构与对氨苯甲酸相似，故可形成半抗原而产生特异性IgE抗体。
3.4 肌肉松弛药
几乎所有的肌肉松弛药都可能诱发肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺，引起类过敏或过敏反应。其发生率箭毒约为70%，琥珀胆碱约为40%，维库溴铵约为37%，阿曲库铵约为6.8%，泮库溴铵相对较低。肌肉松弛药的过敏或类过敏反应多存在交叉反应，即病人对一种肌肉松弛药过敏时，对另一种也可能过敏，这与它们之间的化学结构类似有关。
3.5 抗过敏药物
如异丙嗪、糖皮质激素、肾上腺素，糖皮质激素类药物是临床常用的免疫抑制剂，也常用于抗过敏治疗，但其引起过敏反应的报道日益增多，包括皮疹、血管神经性水肿甚至过敏性休克。钙剂是用于抗过敏治疗的重要辅助药物，但也有引起过敏性休克的报道。
3.6 生物制剂
源于人血的各种制剂，如清蛋白、纤维蛋白原、凝血酶原复合物等；动物源性的生物制剂，如抑肽酶、鱼精蛋白、凝血酶、明胶血浆代 4.1.1 皮肤过敏反应 容易发现，也最常见，可以表现为局部反应，也可出现全身反应。如感觉瘙痒，皮肤潮红、皮炎、红斑和各种皮疹（如荨麻疹、丘疹、斑疹等）及皮下水肿等。皮肤改变是由于肥大细胞释放化学递质引起的血管扩张及通透性增高所致。
4.1.2 循环系统表现 低血压伴心动过速是药物过敏反应引起循环系统改变的首要表现。低血压是由于组胺引起毛细血管通透性增加，液体转移至血管外间隙造成血管内容量减少，同时组胺引起的血管扩张也导致血管内容量的相对不足。低血压通过直接的反射及刺激儿茶酚胺释放引起心动过速。重症病人可发生过敏性休克。
4.1.3 呼吸系统表现 清醒病人表现为过敏性鼻炎、哮喘及呼吸困难。全麻气管插管病人则表现为气道阻力增加，通气不好，血氧不能维持，肺部听诊为典型支气管痉挛引起的哮鸣音。这是由于过敏反应引起的呼吸道黏膜水肿，气管和支气管痉挛所致。支气管痉挛是药物过敏反应中最威胁生命的因素。一般来讲，尽管过敏反应很少引起死亡，但顽固性支气管痉挛或伴喉头水肿所引起的严重低氧，进一步导致循环障碍，甚至危及生命，是围手术期的危象之一。
4.1.4 体温升高 常见于应用青霉素、头孢菌素、磺胺类等抗菌药物以及输血或血制品等引起的过敏反应，且常并发皮肤反应。病人表现为先寒战继而体温升高。
目前国际上将过敏反应的临床症状分4级。Ⅰ级仅出现皮肤症状；Ⅱ级出现皮肤反应和低血压（血压下降30%），伴其他不可解释的心动过速；Ⅲ级出现威胁生命的改变，包括心动过速或心动过缓、心律失常及严重气道痉挛；Ⅳ级出现循环衰竭，心脏停搏。
4.2 诊断
手术病人在麻醉状态下，尤其是处在全麻中，由于多种因素的干扰，可对过敏反应判断造成困难，甚至延误早期诊断。如手术敷料的覆盖，使皮肤的改变不易被发现；病人无意识就不能表现出过敏反应的症状；椎管内麻醉随阻滞平面的上升，出现血压下降（但多同时出现心率减慢），大多数全麻醉药物（如异丙酚、硫喷妥钠等）都具有扩张血管作用，可引起循环抑制；某些麻醉药物（如吸入麻醉药或氯胺酮）可能影响过敏反应引起的支气管痉挛的严重程度。因此，大多数药物过敏反应的诊断是推测性的，一般是基于上述异常反应的发生恰好在应用某一药物之后，这一反应与药物应该出现的作用不一致，且经过相应处理后效果不理想。如应用某些药物后出现血压下降，经一般升压药物处理效果不显著，应考虑过敏反应的发生。然而，现代麻醉技术在术中常使用多种药物，造成了确定致敏药物的困难，而且在手术中往往情况紧急，需要迅速处理，所以临床资料最重要。
免疫学证据和实验室检查是明确过敏反应药物的确切依据。通过皮肤试验和免疫化学分析检验显示特异性IgE抗体能为致敏原提供信息。有过敏史的病人发生过敏反应1 h内先表现为IgE抗体突然降低，这表明IgE与药物结合形成复合物，之后IgE浓度又显著升高。连续测定血浆补体成分显示C3和C4消耗，表明为经补体系统传统途径引起的变态反应。然而，上述抗体及补体的测定只能提示是否发生了药物过敏反应，但不能确定引起反应的药物，尤其是使用多种药物时。所以，应常规进行包括体内和体外的诊断性试验。目前已经用于临床的试验包括：皮内试验、被动转移试验、抑制IgE试验、白细胞组胺释放试验、放射变应原吸收试验、酶联免疫吸附试验等。
用药前的皮肤过敏试验，尽管存在假阴性和假阳性，但仍有一定参考价值，且一旦发生问题对医疗责任的追究减轻责任可能会有一定作用。
5 药物过敏反应的防治
5.1 预防为主
强调预防为主是防治过敏反应的重要措施，最好是预先发现和减少潜在的危险。麻醉访视时，详细询问病史，包括食物、花粉及各种药物过敏史，个人既往史中有无过敏反应性疾病，家族中有无药物过敏史或过敏反应性疾病等。
对可疑过敏的病例，应尽量避免应用可能诱发过敏反应的药物，严格掌握用药适应证。当必须使用已知致敏药物时，应先行脱敏疗法，并在用药前使用预防性药物。同时作好抢救准备，急救设备与药物处于备用状态。
对有药物过敏史或多种药物皮试呈阳性反应者，应考虑到药物的交叉过敏现象。药物的交叉过敏是指对具有类似化学结构的药物产生交叉或不完全交叉过敏。如对青霉素过敏的病人可能对头孢类中某些药物过敏，在使用头孢类抗生素时应做过敏试验。因此，掌握病人的药物过敏史是预防交叉过敏的关键。
在给予有可能会造成过敏反应的药物或对高敏体质的病人，可先给予一定的抗过敏药物，即预防性用药。如抗组胺药物苯海拉明（H1受体拮抗剂）、雷尼替丁和西咪替丁（H2受体拮抗剂）、类固醇激素等，对预防或减轻过敏反应有一定作用。
5.2 对症与支持疗法
一旦发生药物过敏，应首先停用致敏药物，如果使用多种药物，可能在短时间内难以判断出诱发过敏的药物究竟是哪一种，应在满足临床需要的情况下，停用所有可疑的药物或选用其他替代药物。过敏反应轻微者，停药后反应可很快消失，一般无需特殊治疗。麻醉中的药物过敏反应，尤其是接受全麻病人，麻醉的因素可能干扰对药物过敏反应的判断。所以，应仔细观察，对在使用某种药物之后出现的结果与应产生的结果不一致时应考虑过敏反应的发生。
具体治疗措施包括：维持良好通气以充分供氧；输液扩容；药物抗休克；肾上腺素及去甲肾上腺素治疗；解痉扩张支气管（沙丁胺醇）；糖皮质激素（氢化可的松或甲基强的松龙）治疗；碳酸氢钠纠正酸中毒（持续低血压致酸中毒）。用品等。在血型相同、交叉配血试验阴性的输血病例中，约有3%可出现非溶血性变态反应，与病人的过敏体质有关。
3.7 抗菌药物
青霉素的过敏反应最常见，无青霉素过敏史者发生率为1%～10%，而有青霉素过敏史者发生率可增加4～6倍。其致死率为1/（5～10）万。头孢菌素与青霉素存在交叉过敏现象。磺胺类药物引起过敏反应的发生率也较高。
4 药物过敏反应的临床表现及诊断
4.1 药物过敏反应的临床表现
药物诱发的过敏反应多表现为突然发作，用药30 min内达最严重程度，症状和体征多种多样，轻重不一，但各种表现发生的频率顺序基本一致，即皮肤改变、循环改变及呼吸系统的改变。