非肠道头孢菌素(parenteral cephalosporins)是医院最常用的抗感染药物之一,按其发明时间先后分为第一、第二、第三和第四代。与喹诺酮类及氨基糖苷类抗生素相比,抗菌谱广,对厌氧菌有效,作用时间长,耐受性好,副反应小,除肠球菌和对甲氧苯青霉素耐药的金黄色葡萄球菌外,不易产生耐药变异体。另外,此类药物在水溶液中稳定性较好,静脉输注后在血清和组织中能很快达到有效浓度。目前在门诊治疗中,非肠道头孢菌素主要用于蜂窝组织炎、骨髓炎、心内膜炎、肺炎、慢性肺部感染、细菌性脑膜炎(特别是儿童)、骨盆炎及无并发症的肾盂肾炎。1 结构及抗菌活性
第一代头孢菌素的R7是一个简单噻吩环,且酰基侧链α-C原子未被取代。这类化合物对葡萄球菌和链球菌有效,但对肠球菌和主要的革兰阴性菌如大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌和奇异变形杆菌无效,对革兰阴性菌的作用随酰基侧链亲脂性增强而减弱。第二代头孢菌素中的头孢羟唑(Cefamandole)在酰基侧链α-C原子上引入羟基,对革兰阴性菌的作用增强,头孢氨
呋肟(Cefuroxime)引入甲氧氨基,增加了对β-内酰胺酶的稳定性,但对类杆菌属、假单胞菌属和肠杆菌的β-内酰胺酶除外。第三、第四代头孢菌素的典型分子结构是R7中有氨基噻唑基和甲氧氨基。氨基噻唑基决定头孢菌素的内在活性,它能增强头孢菌素对药理学受体如青霉素结合蛋白的亲和力,特别是对革兰阴性菌的青霉素结合蛋白,如头孢氨噻(Cefotaxime)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢曲松(Ceftriaxone)和头孢吡肟(Cefepime)。若R7中的甲氧氨基被亚氨丙酸取代,如头孢他定(Cefazidime)则对绿脓假单胞菌、Burkholderia cepacid和Acinetobacter的作用增强,但对葡萄球菌的作用减弱,因此甲氧氨基与对葡萄球菌的抗菌活性有关。头孢吡肟结构中也有甲氧氨基,它对假单胞菌仍有高度抗菌活性,这是因为R3为带正电荷的甲基吡咯烷基,它能增强药物穿透革兰阴性菌尤其是绿脓假单胞菌外膜的能力。通常R3为硫甲基四氮唑环时抗菌活性增强,如头孢羟唑、头孢替坦(Cefotetan)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢甲肟(Cefmenoxime)和头孢羟羧氧(Latamoxef),但能干扰维生素K合成,故有出血倾向,并对饮酒者可出现戒酒硫样反应。
7位碳原子上引入甲氧基,具有这种结构的头孢菌素称作头霉素(Cephamycins),头孢氰唑(Cefmetazole)、头孢西丁(Cefaxitin)和头孢替坦属于这一类。比较性研究表明,头孢替坦对革兰阴性菌作用较强,头孢西丁对革兰阳性菌作用较强。第三代头孢菌素抗菌谱广,应用不当可致菌群失调,引起二重感染,如葡萄球菌、肠球菌和绿脓假单胞菌感染等。第四代头孢菌素的抗菌谱更广,还会出现真菌如念珠菌属引起的二重感染。
2 作用机制
近年来研究结果表明,几乎所有细菌以及衣原体等的细胞膜上都具有一簇能与青霉素和其它β-内酰胺类抗生素结合的蛋白,称作青霉素结合蛋白,它是细胞壁合成所需的酶。细胞形成丝状体还是球形体,取决于那种特殊转肽酶被抑制,由于变形的细菌不能抵抗渗透压,最终导致细菌体破裂溶解而死亡。另外,头孢菌素还可激活内源性细菌溶素,由此触发细胞自溶。
各类细菌均有其特殊的青霉素结合蛋白谱型, 1、2、3型青霉素结合蛋白是革兰阴性菌细胞繁殖所必需的,而4、5、6型青霉素结合蛋白作用不大,细菌对特异性头孢菌素的敏感性取决于头孢菌素对青霉素结合蛋白的亲和力。头孢噻吩(Cefalothin)对革兰阳性菌如葡萄球菌的青霉素结合蛋白具有高度亲和力,有氨基噻唑基的头孢菌素,如头孢氨噻、头孢唑肟、头孢曲松和头孢他定,对革兰阴性菌的青霉素结合蛋白具有高度亲和力,因此对革兰阴性菌的活性显着增强。
3 药物动力学 3.1 吸收:口服给药是常用的给药途径,但若药物无口服剂型(如万古霉素和氨基糖苷类)或肠吸收功能差时,如发生腹泻、恶心、呕吐,术后以及某些严重感染情况时,就必须使用非肠道药物。通常非肠道药物都是通过静脉输注达到体内最大血药浓度,而肌肉注射可作为静脉输注后的跟踪治疗,它也是儿童的给药途径之一。由于大多数头孢菌素尤其是一些很有效的头孢菌素的胃肠道吸收有限,因此只能非肠道给药,而且非肠道给药与口服给药相比,在血清和组织中均可获得较高药物浓度,如静脉输入1g头孢菌素类药物后血清峰浓度可达40~150mg/L,是口服后血药浓度的10倍。因此就门诊病人的疗效和依从性而言,头孢菌素类非肠道给药优于口服给药。
3.2 分布:所有β-内酰胺类抗生素的分布容积(Vd)都受细胞外空间的限制。非肠道头孢菌素的Vd是体重的15%~40%,蛋白结合率高的头孢菌素,其Vd低,而蛋白结合率低的则青霉素结合蛋白Vd高,但蛋白结合率对头孢菌素的组织渗透没有明显影响。第三、第四代的头孢菌素能渗透到脑脊液,常见的脑膜炎病原体如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、大肠杆菌及偶见克雷白杆菌都对第三代头孢菌素敏感。临床常用头孢氨噻、头孢曲松和头孢他定治疗假单胞菌引起的脑膜炎,除儿童外,门诊脑膜炎病人不宜使用。
3.3 排泄:非肠道头孢菌素大多为极性水溶性化合物,主要以原形从尿中排泄,而头孢曲松的40%和头孢哌酮的70%是由胆汁中排泄。剂量间隔取决于血清半衰期、对靶位微生物的最小抑菌浓度(MICs)及病人临床症状。大多数非肠道头孢菌素的消除半衰期是1~2h,因此每天需用药3次。头孢他定、头孢吡肟和头孢唑肟等第三、第四代非肠道头孢菌素虽然半衰期短,但由于对相关病原体的MICs较低,故每天用药2次获得临床疗效。而头孢曲松半衰期2~8h,剂量间隔可以是24h。此外可以选择肌肉注射以延长药物在体内滞留时间,使剂量间隔延长〔1〕。4 门诊病人的应用非肠道抗感染药物治疗门诊病人时,剂量间隔是必须考虑的一个问题。理想的剂量间隔是24h,符合这一要求的抗感染药物有:替考拉宁(Teicoplanin)、氨基糖苷类、某些喹诺酮类(如氟罗沙星和诺氟沙星)及头孢菌素中的头孢曲松。门诊病人致病菌与住院病人不同,主要是链球菌、葡萄球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌,而绿脓假单胞菌和类杆菌属较少见,其它致病菌不常见,而且对头孢菌素类耐药的MRSA和肠球菌也较少见。第三和第四代头孢菌素抗菌谱广且对β-内酰胺酶非常稳定,应在致病菌还未被识别前先于第一、第二代头孢菌素使用。
参考文献
1. Baskin MN, RourKe. EJ, Fleisher GR. Outpatient treatment offebrile infants 28 to 89 days of age with intramuscularadministration of ceftriaxone. J Pediatr, 1992, 120 (1): 22.