[锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液在类风湿关节炎中的研究进展] 锝亚甲基二膦酸注射

类风湿关节炎(RA)是一种以关节病变为主,病程长、易反复发作,且致残率很高的慢性自身免疫性疾病,目前尚无根治的特效药物。锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液,治疗RA取得了较为满意的效果,该药靶向性强,用药量少,安全性好,调节人体自身免疫功能、改善RA临床症状及修复破骨作用。本文拟就锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐注射液治疗RA的相关研究进展作一综述。

锝[99Tc]亚甲基二膦酸盐(Technetium [99Tc] methylenediphosphonate, 99Tc- MDP)注射液,商品名云克,是我国自主研制成功的新药,其主要成分是锝[99Tc]经氯化亚锡还原后与亚甲基二膦酸盐(MDP)形成的螯合物。前者能清除体内自由基及免疫复合物,进而调节机体的免疫功能;后者能抑制前列腺素及组胺等炎性因子的释放,抑制巨噬细胞产生白介素-1,具有抗炎、抗风湿作用,从而抑制急性炎症反应。此外,99Tc-MDP还可通过调节人体自身免疫及调节骨代谢而发挥作用。

199Tc- MDP的药代动力学

药动学试验表明[1],99Tc- MDP血浆结合率约为80%,吸收后的药物约20%~60%被骨组织迅速摄取,骨中达峰时间约为用药后2 h,其余部分能迅速以原型经肾排泄消除,用药后24h 内99%以上的体内存留药物集中于骨,直接发挥治疗作用,这与常规药物需保持一定血药浓度才能发挥药效不同。由于锝[99Tc]的半衰期极长而β射线的能量很低,可以看作相对稳定的同位素,在药品中是不具有放射性的微量元素,对患者无辐射。当骨损伤时,人体骨骼含有大量的羟基磷灰石结晶,具有很大的表面积,可对膦酸化合物进行化学吸附。当99Tc- MDP进入关节腔到达滑膜炎症部位或异常的骨骼区域时,即与该处未成熟的胶原结合或被羟基磷灰石结晶吸附,这样能较长时间发挥药物的物理和化学效应,起到治疗作用。由于滑膜是半透膜,一般药物不易到达,而MDP具有良好的透膜作用,将锝[99Tc]载入关节腔,使其能近距离对病变部位发挥治疗作用。

299Tc- MDP在RA中的作用机理

类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫疾病,临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降,病变呈持续、反复发作过程,随着病程的进展,致残率极高,在我国的患病率为0.32%~0.36%,男女比为1∶2。 RA患者因体内自由基增多引起超氧化物歧化酶系统的紊乱,导致炎症组织损伤的加重 ,以及类风湿关节炎滑膜分泌的金属蛋白酶,可直接破坏软骨[2]。

研究[3,4,5,6]发现99Tc- MDP能明显降低PGE和HA水平[2]。其中99Tc-MDP能明显抑制巨噬细胞产生白介素-1(IL-1)的水平,抑制前列腺素E的产生和释放;而MDP通过整合金属离子降低胶原酶对关节滑膜组织的破坏作用,99Tc可通过自身得失电子不断清楚人体内的自由基,保护超氧化物歧化酶(SOD)活力,具有明显的抗炎镇痛作用。

2.199Tc- MDP 降低炎性细胞因子水平。Van den Berg 等[3]发现白介素(IL)-1 和肿瘤坏死因子-α(TNF- α)是RA炎症过程中主要的破坏性细胞因子。活化的巨噬细胞分泌细胞因子IL-1 和TNF-α,刺激内皮细胞增生和内皮黏附分子表达,协助淋巴细胞和巨噬细胞的跨内皮迁移,并促进新生血管形成。此外,TNF- α等还能促进纤维细胞样B型滑膜细胞的增生,进而合成并分泌多种蛋白多糖、透明质酸、细胞因子和金属蛋白酶等破坏软骨的酶[5],引起关节滑液增多、关节肿胀和晨僵等临床症状。因此,抑制IL- 1 和TNF- α的活性对于控制RA病情进展至关重要。罗卉等[4]发现,99Tc- MDP明显减轻Ⅱ型胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠的关节炎症状,延缓关节破坏的进展,同时99Tc- MDP可降低血清炎症细胞因子IL- 1β的水平,推测这可能是其治疗RA 的机制之一。顾强荣等[5]用99Tc- MDP治疗大鼠佐剂型关节炎,发现大鼠关节左右径宽度及关节炎指数减小,血清TNF- α和IL- 1β水平降低,关节核素显像感兴趣区放射性比(T/NT)减小,组织病理检查滑膜组织增生和炎性细胞浸润程度相对较轻。吴永刚等[6]揭示99Tc-MDP有抑制RA患者外周血单核细胞IL- 1 的分泌及细菌脂多糖(LPS)的促分泌作用。

2.299Tc-MDP降低促炎细胞因子的机制。丝裂原活化蛋白激酶(Mitogen- activated protein kinases,MAPK)是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,MAPK是细胞内重要的信号转导分子。已经证实在RA患者的滑膜中存在MAPK 3 条激酶途径的激活[7],MAPK的激活可活化下游转录因子,进一步上调TNF- α、IL- 1、IL- 6、IL- 8 等炎症因子的表达,是RA局部和全身炎症持续存在的重要机制。扶琼等[8,9]发现在RA患者外周血单个核细胞(PBMC)中,磷酸化p38 的表达较正常对照显著增高,99Tc- MDP能抑制RA患者PBMC p38 激酶的磷酸化,下调其下游炎症因子IL-1 β和IL-6 的表达,提示这可能是99Tc-MDP治疗RA等自身免疫性疾病的机制之一。

2.399Tc- MDP 降低类风湿因子(RF)水平。RF 是诊断RA和判断RA病情活动程度、药物效果以及预后的一个指标,包括IgM- RF、IgG- RF 和IgA- RF。研究发现99Tc- MDP 可降低异常的RF水平[10]。

2.4 99Tc- MDP有延缓和修复骨侵蚀的作用。罗卉等[4]在分别用99Tc-MDP 和甲氨蝶呤治疗Ⅱ 型CIA 大鼠模型中,99Tc-MDP组软骨破坏和骨质破坏评分低于甲氨蝶呤组,表明99Tc-MDP可明显减轻关节炎症状,延缓CIA大鼠病理学的进展,尤其在延缓软骨和骨质的病理学破坏方面较突出。在已出现多关节变形严重功能障碍的晚期RA中,99Tc- MDP还可修复骨质和改善关节间隙[11]。

2.599Tc- MDP具有抑制骨质破坏因子的作用。 骨量的保持不仅取决于破骨细胞吸收功能和成骨细胞功能的强弱,还决定于参与骨代谢的生长因子、细胞因子和全身激素的调控[12]。RA的炎症滑膜组织可以大量产生IL- lα、IL- 1β、IL- 11 和TNF- α等细胞因子,促进破骨细胞的生成、提高破骨细胞的活性和/或延长破骨细胞的存活期。其中,IL- 1 和TNF- α在RA局灶性骨侵蚀的发病机制中尤为重要。99Tc- MDP治疗RA后血清中IL- 1β、TNF- α等细胞因子水平均显著降低[13]。

众多研究发现[14,15,16]并证实经99Tc- MDP治疗后,RA患者的晨僵时间、握力、压痛和肿胀关节数、关节压痛和肿胀指数、休息痛及医师对病情的估计等临床指标均有显著改善,血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、血小板计数等炎症指标明显下降,血清中IL- 1β、TNF- α等细胞因子水平均显著降低,提示该制剂可能有控制关节病变进展的作用。

2.699Tc- MDP具有抑制基质金属蛋白酶(MMPs)的作用。 MMPs是参与关节破坏的重要酶类,可降解关节中几乎所有的重要成分。其中,MMP-3 是MMPs中一种重要的成员,可以对基质起广泛作用,还参与MMPs 的级联激活反应,活化MMP-1、MMP-8、MMP-9。组织抑制物-1(TIMP-1)是特异性的MMPs 活性抑制物,除了能抑制已激活的MMPs 的活性以外,还能阻止或延缓酶原型MMPs 转变为激活型MMPs。正常情况下,两者组成相对平衡的系统,病理条件下则表现为两者的失衡。在RA的发病机制中,MMPs受到多个因素的异常调节而过度表达,参与了血管翳的侵蚀及软骨和骨质的破坏过程[17]。谢艳莉等[18]研究表明,99Tc- MDP可明显降低MMP-3 mRNA表达水平,对TIMP- 1 mRNA表达水平无明显的影响,减轻MMP-3 与TIMP-1表达的失衡。顾光等[19]也发现RA患者经99Tc-MDP治疗后血清MMP3 水平有明显下降。 399Tc- MDP在RA中研究展望

目前RA治疗主要是缓解病情药物。但这类药物起效时间较慢,不能在短时间内缓解症状,但复发率较高,副作用较大。非甾体类抗炎药虽在一定程度上减轻关节肿痛,但不能阻止骨关节破坏,激素类药物可以缓解症状,但是可能加重骨质疏松从而加重病情,慢作用抗风湿药物有一定疗效,但在消化道反应及白细胞和血红蛋白减少等副作用,使很多患者不愿接受其治疗。目前虽然有抗肿瘤坏死因子如依那昔普、英夫利昔等疗效较明确,但因高昂的价格使许多患者不能承受。来氟米特相对MTX 起效较快,但单纯应用疗效不甚满意。近年来,临床上运用99Tc- MDP治疗RA疗效肯定,但用药时间及剂量各有不同[20,21,22]。目前对其机制的研究还不够深入。只有深入掌握其作用机制后,才能更好地指导临床用药。

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