阿司匹林是传统的抗血小板药物，近年来已被广泛应用于心血管疾病二级预防用药，但由于阿司匹林抵抗现象的出现，致使部分患者口服阿司匹林后不仅未能起到预防或治疗动脉血栓的作用，反而增高发生心肌梗死，卒中和死亡的风险。为此阿司匹林抵抗现象已经成为临床上不容忽视的问题。本文就目前国内外对阿司匹林抵抗防治对策的研究进展进行如下综述。 1 阿司匹林抵抗定义
目前阿司匹林已是临床上应用最为广泛的一种抗血小板药物。大量循证医学证据表明，阿司匹林用于心脑血管疾病高危患者，可使多数心脑血管病事件大幅降低［1］。并使心血管疾病患者主要事件发生率降低25%［2］。然而，并不是所有患者都能从阿司匹林治疗中获益，有研究显示0.4%～83.3%个体对阿司匹林的抗血小板作用不敏感，部分服用治疗剂量甚至大剂量阿司匹林的患者仍然发生了血栓栓塞性事件。这种现象称为阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)或阿司匹林无反应现象[3]。
Eikelboom于2002年提出阿司匹林抵抗（aspirin resistance，AR），这是他进行HOPE试验中的一项研究结果。Eikelboom等通过检测976例服用阿司匹林的心血管患者尿中的11-脱氢-血栓素B2，随访5年后发现:阿司匹林抵抗者发生心肌梗死，卒中和死亡的总风险增高。高尿11-脱氢-血栓素B2组心肌梗死和死亡的总风险是低值者的2倍和3.5倍[4] 。阿司匹林抵抗是指阿司匹林不能预防血栓形成事件的发生，或不能有效抑制血小板聚集和血栓素形成的一种现象［5］。此后阿司匹林抵抗现象开始引起临床工作者的重视。
2 阿司匹林抵抗的原因与机制
研究发现，在阿司匹林抵抗患者中，吸烟和高脂血症比例明显高于阿司匹林抵抗者，吸烟使儿茶酚胺升高，高脂血症引起生成血栓素A2的血小板数量增加，导致阿司匹林抵抗的产生。而口服其他非类固醇类抗炎药可干扰血小板中阿司匹林与COX-1结合,因影响其抗血小板效应[6] 。到目前为止，临床上是很难用某一种机制解释清楚所有的阿司匹林抵抗现象，有人认为可能与药物剂量不足[7]有关。或因不能坚持规律服药，或某些非甾体抗炎药使阿司匹林无法发挥正常的作用[8]，而导致血小板聚集不能被完全抑制等[9]。也有学者认为在具有阿司匹林抵抗的人群中可能存在一定的群体特征[10]。苏冠华等研究表明，女性及糖尿病患者更易发生阿司匹林抵抗 [11]。辛晓敏等对220例服用阿司匹林（100mg／d）至少7d以上心脑血管病患者，用二磷酸腺苷和花生四烯酸作诱导剂测定血小板聚集功能，发现女性易发生阿司匹林抵抗AR[12]，在稳定的冠心病人群中，22%的患者在休息状态时对阿司匹林敏感，而运动试验后立即变为阿司匹林抵抗（AR）[13]。部分患者在心血管手术期间，阿司匹林的抗血小板效应明显降低[14]。侍冬成等[15]认为,如果血流速度加快或血小板对切应力的敏感性增加，则阿司匹林将不能抑制血小板的聚集,则可能导致血小板对致聚剂的敏感性增加，并使血栓容易形成,这均是临床阿司匹林抵抗的原因之一。
由于阿司匹林抵抗(AR)的发生率多存在于缺血性心脑血管疾病二级预防病例中，如不及时发现并加以治疗，则很有可能酿成恶果。
3 阿司匹林抵抗的防治对策
由于阿司匹林抵抗（AR）会使部分个体对阿司匹林反应不良，降低了其疗效[16]。
有研究表明：AR患者发生心血管事件的危险性显著高于非AR者[17]。因此阿司匹林抵抗问题逐渐成为临床上不容忽视的情况，并越来越受到医学工作者的重视。目前国内外医学机构都加大对阿司匹林抵抗的防治对策的研究,主要措施有如下方面。
3.1增加阿司匹林剂量，以达到减少血小板聚集的目的。以往的研究主要侧重于将实验室证明的AR与不适量的阿司匹林剂量相联系，认为可通过增加阿司匹林用量来克服AR[18]。
在服用剂量上，一般以每日服用肠溶阿司匹林50～100毫克为宜，对于急性事件，至少需要160mg的阿司匹林才能抑制血小板的功能。在美国，最常采用的剂量为81mg／d（60％），其次为325mg／d（35％）[19]。而目前国内常规治疗剂量为150mg 1次/d。加大阿司匹林剂量可以减少部分AR的发生[20]。对血小板更新频率快的患者可考虑大剂量给药。
3.2改变阿司匹林给药方式。侍冬成等研究发现，患者可能需要在一日多次服用阿司匹林或者有必要阿司匹林改为控释片或缓释剂型[17],将AR患者RP给药方式可实行晚上给药，或间断给予大剂量阿司匹林用药。 3.3与其他药物合用。
由于阿司匹林（AR）产生机制复杂，目前对AR尚无特异性治疗。虽然加大阿司匹林剂量可以减少部分AR的发生，特别会导致继发出血和胃肠道不良反应的概率增加。因此有人建议将阿司匹林与其他具有抗血小板药物合用，以增强其抗凝作用。如药物氯吡格雷是一种血小板ADP受体拮抗药，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，在起始环节阻断血小板活化，还能阻断其他激动剂通过释放ADP引起血小板活性的增强[21]。 张建华等[22]对阿司匹林抵抗明显的患者加用氯吡格雷后，冠心病患者AA和ADP诱导的AR和ASR发生率、血浆TXB2浓度明显低于加用前(P<0.01),提示氯吡格雷能明显加强抗血小板聚集疗效。有研究表明，阿司匹林与氯吡格雷联用[23]，所以临床上可采用阿司匹林与抗血小板药物替代药物合用，如噻氯匹啶、潘生丁、华法令和氯吡格雷等。这样既可以提高疗效并能减少阿司匹林用量，使之降低其不良反应。
3.4 中医药疗法
近年来,国内在继承发扬祖国医学遗产的基础上,应用现代诊断检查技术,采用活血化瘀法防治心血管病取得了重大的进展[24]。
鉴于此病机特点，可以考虑采用扶正化浊，祛瘀解毒通络功效的中药进行治疗，以发挥中医中药辨证论治和整体调节的优势，这样也许可以更大程度地解决阿司匹林抵抗AR问题，从而更有效地预防心血管疾病的发生。陈静等[25]单用芪参益气滴丸及芪参益气滴丸联用阿司匹林均可使血小板最大聚集率下降，消除AR现象。刘红权[26] 观察逐瘀通脉胶囊治疗阿司匹林抵抗，结果治疗组血小板聚集率下降37.5%,对照组为14.6%，两组差异有统计学意义(P<0.001)。
4 展望
综上所述，阿司匹林是有效且副作用较小的防治心血管疾病的药物，不可能因为部分患者存在AR现象而停止使用[18]，作为一种抗血小板药物，被长期用于心血管等疾病的防治，拥有大量循证医学的证据，且价格低廉，小剂量服用副作用较小，特别适合长期服用。但是我们必须认识单靠阿司匹林一种药物预防所有与血栓形成相关的心脑血管疾病，是不科学的,因此对于预防心脑血管疾病，我们不可过分依赖阿司匹林的抗血小板作用。笔者认为选用安全有效且适用于长期服用的抗血小板及抗凝制剂和积极控制引起动脉粥样硬化的多重危险因素如血压、血脂、血糖的升高将是抗血栓治疗未来的发展方向。
参 考 文 献
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